艰难的人体试验

在2001年首次开展的人体试验中，美达莱引入了恶性黑色素瘤患者，这是因为在使用干扰素和白细胞介素-2等基于人体免疫系统的疗法中，恶性黑色素瘤是廖廖几种偶尔产生应答的肿瘤之一。在初步研究中，患者接受了CTLA-4抗体注射，与之前的小鼠实验一样，患者体内的癌细胞在几周内持续增长，之后有少数肿瘤出现缩减。2004年，百时美施贵与美达莱建立合作伙伴关系，共同研发免疫治疗药物。而在随后的试验中，抗体注射12周后出现了负面影响——很多肿瘤变得更大，而且在一些患者体内还出现了新的病变。辉瑞制药也测试了一种CTLA-4抗体，得出结论是该抗体无效。人体试验被迫提前中断。

然而在百时美施贵试验停止的数月后，参与试验的一些临床医生(包括纪念斯隆-凯特琳中心的杰达·沃尔克霍克和波士顿达纳法伯癌症研究所的斯蒂芬·霍迪发现，患者体内的肿瘤不是停止增长，就是出现缩减。沃尔克霍克和他的同事说服百时美施贵记录数年后的患者总存活率。(由于判断化疗药物有效率的已有指标是基于用药的第一个月，所以百时美施贵的试验被认为是失败了。)

“这是一次大胆的尝试，”阿利森说，“因为这变成了一项长期研究。”2010年6月，研究结果被呈送给美国肿瘤临床学会的年度会议。尽管试验用药只让患者的寿命中位数延长了4个月，但有近四分之一参与试验的患者多活了两年时间，而这些患者之前被认为只能活7个月。“这是一种不同于任何你所知道的药，”阿利森说，“你不是在对付癌细胞，而是在治疗免疫系统。而且这是在恶性黑色素瘤晚期患者的随机试验中，绝无仅有的首例显现出生存益处的药物。”

阿利森的研究成果让癌症专家为之震惊。2011年12月，《自然》杂志发表了一篇评论文章指出，CTLA-4抗体“为黑色素瘤患者——尤其是对那些只有极少存活机会的晚期患者——带来了真正的希望。更广泛的用途是，其通常能为癌症免疫疗法提供明晰的临床确诊。”

“需谨慎使用‘治愈’一词，因为一些患者的体内仍有残余肿瘤，”阿利森说，“但这没有关系，因为他们体内的癌细胞没有继续增长。而在其他患者体内，肿瘤只是突然出现，然后消失。所以，这种药令肿瘤变成了一种慢性病，而非死亡判决书。”

黑色素瘤治愈实例

2003年秋天，22岁的莎伦·贝尔文在婚礼前一周的体检中，查出了黑色素瘤，并已扩散至她的脑部。在纪念斯隆-凯特琳中心接受了一段时间的放疗后，医生给贝尔文注射了白细胞介素-2，以激活她体内的T细胞。但这些治疗的结果并不理想，此时，沃尔克霍克向贝尔文推荐了仍处于实验阶段的CTLA-4抗体疗法。“由于这是实验疗法，谁也没有把握，我不得不告诉我丈夫，如果这个疗法还不起效，那我真的是时日无多了。”贝尔文回忆道。“沃尔克霍克给了我一份厚厚的知情同意书，上面列出了该疗法所有可能存在的副作用。我连一页都没看，就在末尾签字并对他说：开始吧。”

在通过静脉注入CTLA-4抗体后，贝尔文出现了剧烈反应：免疫系统在攻击她的甲状腺的同时，令她浑身颤抖，不停地出着冷汗。“我想我快死了。”她回忆道。经过每三周四个疗程的治疗后，贝尔文去做了一次扫描，结果让她和医生都异常鼓舞：大部分肿瘤都明显缩减。

“自从那次后，我每次去做扫描，结果都显示肿瘤在缩小。”贝尔文说。8年后的今天，她一直没有出现癌症复发的迹象。

虽然贝尔文的病例非比寻常，但其反驳了流行的概念——激发免疫系统是治疗癌症，并免遭放化疗副作用之苦的“天然”途径。事实上，当T细胞被激发至能杀灭癌细胞的水平时，它们同时也会对人体正常组织带来附加伤害。“这是一把双刃剑，要想激发免疫系统有效的对抗癌细胞，就得付出一定的代价。”由于贝尔文的甲状腺在治疗过程中被破坏，目前她需要注射替代激素。

美国国家肿瘤研究所外科手术主任史蒂文·罗森伯格曾在白细胞介素-2的研发中担当了重要角色，他也推动了CTLA-4抗体的一些早期研究。罗森伯格指出，在(使用CTLA-4抗体)治疗过程中，患者的肠道通常会出现严重炎症。“如果不迅速对这些患者使用皮质醇，他们将会死亡。”

“肿瘤学领域的大门几乎对所有人敞开。”罗森伯格告诉我。他很高兴看到贝尔文这样的患者能够痊愈，但他对类似疗法的长期效果持谨慎态度。“虽然患者随访的时间不长，但我相信CTLA-4抗体将治愈一些黑色素瘤患者。不过除非所有可检测到的癌细胞都消失了，否则肿瘤最终仍会长回来。”他说。

免疫疗法的进化

罗森伯格在免疫疗法的另一项技术——“继承性细胞转化”的研究上走在了前列。该技术的原理是：从患者肿瘤细胞中取出T细胞，然后给予类似白细胞介素-2这样的免疫刺激，激发其自我繁殖，再将这些T细胞回注患者体内。在国家肿瘤研究所使用继承性细胞转化疗法治疗黑色素瘤的最近3次试验中，25名患者中有9人完全康复，且康复时间超过5年。在整个试验中，有5名较早接受CTLA-4抗体治疗失败的患者正处于康复阶段。

罗森伯格认为，黑色素瘤与免疫系统有着独特的联系：黑色素瘤细胞发生的突变越多，T细胞越容易将其识别为外来入侵者。这种特性更有利于免疫疗法的发展。“但这种能够自我增强的免疫应答并没有出现在其他类型的癌症中。”他说。“每年有60万美国人死于癌症，我们需要能治疗常见癌症的疗法。”

“目前，我们在继承性细胞转化上已取得了显著进步。”罗森伯格说，“但还没到大范围推广的地步。”该疗法只能为每个病人单独设计治疗方案，这使其价格非常昂贵，对制药公司来说价值也不大。由于罗森伯格的研究仍处于实验阶段，其研究工作得到了数家基金的联合资金支持。当然，这些疗法的定价最终会依照其能弥补传统疗法多少损失而定。对于目前很多无法痊愈的癌症患者来说，虽然新疗法会花上数十万美元，但可能仍比他们花在化疗、住院和临终护理上的钱要少。

但杰达·沃尔克霍克主张，常见肿瘤可能无需采用继承性细胞疗法治疗。他提到了免疫疗法中的三个“E”：根除 (elimination)、平衡(equilibrium)和逃脱(escape)。所有疗法的目标都应是彻底根除癌细胞，“但我们需要考虑免疫系统的平衡，在这种平衡状态中，虽然仍存在癌细胞，但它们并不生长或扩散。”沃尔克霍克说。在经历了几十年临床上的挫折和失败后，大部分科学家都不敢妄断免疫疗法将能够完全治愈多数癌症患者。肿瘤细胞已通过自身变异逃脱了放疗、化疗和标靶药剂的攻击，免疫疗法可能也不能免俗。

虽然CTLA-4仍是大部分研究的焦点，但科学家目前已识别出至少5种其他类型的T细胞抑制物。初始研究表明，对这些抑制物的定向疗法能杀灭一些最致命的肿瘤细胞——包括肺癌和肠癌。耶鲁大学的肿瘤学家马里奥·斯诺尔领导开展了一项临床试验，使用抗体定向作用于其中一种抑制物——PD-1蛋白质。“我相信未来我们能够为患者单独定制免疫治疗方案。”斯诺尔说。医生将检查患者体内肿瘤的特性，然后施以合适的抗体。

2011年3月25日，由CTLA-4抗体制成的药品Yervoy经美国食品药品监督局(FDA)批准上市，用于治疗黑色素瘤。这是免疫疗法的一次胜利，也是迈向治愈癌症的一大步。而对免疫疗法的研究也揭示了我们在理解癌细胞变异上能走多远，这种变异使得癌症成为最复杂多变的疾病。“癌症治疗的未来将取决于细致的抗体组合、不同的抗体选择，可能还有标靶疗法。”沃尔克霍克告诉我，“但是，没有哪一种药能够包治百癌。”(沈逸尘译)